Des chercheurs de Melbourne ont développé une méthode basée sur l'intelligence artificielle pour créer des inhibiteurs de protéines synthétiques pour les systèmes d'édition de gènes CRISPR. Cette approche accélérée par l’IA a permis d’obtenir des résultats en 8 semaines, ce qui nécessiterait traditionnellement des années de recherche exploratoire. L'étude, publiée le 26 janvier dans Nature Chemical Biology, détaille la conception des AIcrs, qui sont des anti-CRISPR conçus par l'IA. Ces inhibiteurs ciblent le système CRISPR-Cas13a d’édition d’ARN et présentent une puissance nanomolaire. Les technologies CRISPR ont fait progresser la médecine génétique, mais des problèmes de sécurité persistent en raison du potentiel de l'enzyme active à causer des dommages involontaires aux gènes sains. Les protéines anti-CRISPR peuvent atténuer ce problème en régulant la machinerie d’édition génétique. Les anti-CRISPR naturels sont rares ; seuls 118 ont été identifiés en 10 ans de recherche. Le Dr Cyntia Taveneau, conceptrice de protéines à l'Université Monash et auteur principal, a déclaré que les inhibiteurs fonctionnels de CRISPR étaient rapidement produits à l'aide d'une conception de protéines accélérée par l'IA et que ces inhibiteurs fonctionnaient à la fois dans les cellules bactériennes et humaines. L'équipe de recherche, dirigée par le professeur agrégé Gavin Knott du Monash University Biomedicine Discovery Institute et le Dr Rhys Grinter du Bio21 Institute de l'Université de Melbourne, a utilisé RoseTTAFold Diffusion et ProteinMPNN. Ces outils ont généré 10 000 conceptions potentielles ciblant le domaine nucléase HEPN de LbuCas13a. Parmi 96 candidats filtrés, trois principaux inhibiteurs, nommés AIcrVIA1, AIcrVIA2 et AIcrVIA3, présentaient des valeurs IC50 d'environ 7 nanomolaires, indiquant un pouvoir inhibiteur élevé. La validation comprenait la cristallographie aux rayons X et la cryomicroscopie électronique. La structure cristalline d’AIcrVIA1 à une résolution de 1,9 angström a montré une correspondance étroite entre la protéine réelle et la conception informatique. Les inhibiteurs étaient efficaces dans les systèmes vivants. Dans les cellules bactériennes, l’expression de l’un des trois AIcrVIA a restauré les titres de bactériophages précédemment supprimés par l’activité CRISPR. Dans les cellules HEK293T humaines, les inhibiteurs ont restauré l’expression de protéines fluorescentes qui avait été réduite par le clivage de l’ARN médié par Cas13a. Le professeur agrégé Knott a indiqué que la capacité de concevoir des inhibiteurs sur mesure pour réguler CRISPR contribuera au développement d'outils CRISPR dans la recherche, la médecine, l'agriculture et la microbiologie. Contrairement aux anti-CRISPR naturels issus des phages, qui offrent un contrôle mécaniste limité, les inhibiteurs conçus par l’IA permettent aux chercheurs de préciser où et comment ils bloquent l’activité CRISPR. Cette approche pourrait être adaptée pour créer des inhibiteurs pour d’autres systèmes CRISPR, notamment les intégrases d’ADN guidées par TnpB, Fanzor et CRISPR. Le Dr Grinter a noté que la découverte d'inhibiteurs naturels pour des cibles cliniquement pertinentes reste un défi et prend du temps. Il a déclaré que cette étude mettait en œuvre une approche rapide de la conception anti-CRISPR, en utilisant l’IA pour créer des anti-CRISPR hautement précis et spécifiques.
